PET-diagnostik och immunterapi med bispecifika antikroppar

Gruppmedlemmar

Stina Syvänen, PhD, Docent
Dag Sehlin, PhD, Docent
Sahar Roshanbin, PhD
Wojciech Piotr Michno, PhD
Sara Lopes van den Broek, PhD
Ximena Aguilar, PhD, forskningsingenjör
Tobias Gustavsson, PhD
Mengfei Xiong, PhD
Lara Garcia Varela, PhD
Gillian Bonvicini, PhD
Amelia Dahlén, doktorand
Elin Wik, doktorand

Ny diagnostik och immunterapi vid neurodegenerativa sjukdomar

Vid Alzheimers sjukdom aggregerar proteinet amyloid-β (Aβ) och bildar olösliga ansamlingar, senila plack, i hjärnan. Senaste tidens forskning tyder dock på att ett förstadium till plack, lösliga s.k. protofibriller, orsakar de neurodegenerativa processerna i hjärnan som så småningom leder till demens. En liknande process ligger bakom Parkinsons sjukdom, där proteinet α-synuklein aggregerar och bildar Lewy-kroppar. Lösliga, aggregerade former av Aβ och α-synuklein är därför viktiga mål för såväl diagnostik som behandling av dessa neurodegenerativa sjukdomar.

Den medicinska avbildningstekniken positronemissionstomografi (PET) kan på ett mycket patientvänligt sätt (inga blod- eller likvorprover) användas för att ställa diagnos vid Alzheimers sjukdom. Idag finns det flera PET radioligander som binder till senila plack och ger upphov till PET-bilder som mycket tydligt visar om person har den för Alzheimers sjukdom karakteristiska Aβ-patologin i hjärnan eller inte. Dessutom kan man med PET se var i hjärnan placken har ansamlats. Dagens PET-teknik är dock inte tillfredställande då PET-bilden ”slår i taket” tidigt i sjukdomen och inte ändras under sjukdomsutvecklingen. Därför kan PET idag inte användas för att mäta sjukdomens svårighetsgrad eller effekter av läkemedelsbehandlingar, vilket är en mycket begränsande faktor i utvecklingen av nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom.

Vår forskning bygger till stor del på antikroppar som specifikt binder till olika former av Aβ och α-synuklein. Antikropparna modifieras så att de även binder till transferrinreceptorn (TfR), som är inblandad i transporten av järn till hjärnan. Interaktionen med denna receptor tar, likt en Trojansk häst, antikropparna in i hjärnan där de kan binda till sina målmolekyler. Antikroppsmodifieringar görs delvis i samarbete Greta Hultqvists forskargrupp.

Med hjälp av dessa bispecifika antikroppar utvecklar vi en ny typ av PET-diagnostik för att kunna följa sjukdomsprogressionen och effekter av läkemedel, t.ex. sådana som undersöks i kliniska prövningar, vid Alzheimers sjukdom. Vi fokuserar främst på att avbilda lösliga aggregat av Aβ samt inflammatoriska markörer, men använder även traditionella PET-ligander för att studera t.ex. neuroreceptorer vars uttryck och funktion förändras vid Alzheimers sjukdom. Vi arbetar även med att utveckla antikroppsligander mot α-synuklein för diagnostik vid Parkinsons sjukdom.

Parallellt med utvecklingen av nya PET-radioligander arbetar vi med immunterapi mot neurodegenerativa sjukdomar. Vi har tidigare framställt antikroppen mAb158, som binder selektivt till Aβ-protofibriller. Vi studerar nu en modifierad variant av mAb158 med ökat hjärnupptag och utvärderar dess effekter på sjukdomsförloppet samt genom vilka molekylära mekanismer antikroppen verkar.

Utvalda publikationer

Xiong M, Roshanbin S, Rokka J, Schlein E, Ingelsson M, Sehlin D, Eriksson J, Syvänen S (2021). In vivo imaging of synaptic density with [¹¹C]UCB-J PET in two mouse models of neurodegenerative disease. Neuroimage. 239: 118302.

Meier SR, Sehlin D, Roshanbin S, Lim Falk V, Saito T, Saido TC, Neumann U, Rokka J, Eriksson J, Syvanen S (2021). ¹¹C-PIB and ¹²⁴I-antibody PET provide differing estimates of brain amyloid-beta after therapeutic intervention. J Nucl Med.

Faresjö R, Bonvicini G, Fang XT, Aguilar X, Sehlin D, Syvänen S (2021). Brain pharmacokinetics of two BBB penetrating bispecific antibodies of different size. Fluids Barriers CNS. 18: 26.

Gustavsson T, Syvänen S, O'Callaghan P, Sehlin D (2020). SPECT imaging of distribution and retention of a brain-penetrating bispecific amyloid-β antibody in a mouse model of Alzheimer's disease. Transl Neurodegener. 9: 37.

Sehlin D, Stocki P, Gustavsson T, Hultqvist G, Walsh FS, Rutkowski JL, Syvänen S (2020). Brain delivery of biologics using a cross-species reactive transferrin receptor 1 VNAR shuttle. FASEB J. 34: 13272-13283.

Sehlin D, Syvänen S; MINC faculty (2019). Engineered antibodies: new possibilities for brain PET? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 46: 2848-2858.

Syvanen S, Hultqvist G, Gustavsson T, Gumucio A, Laudon H, Soderberg L, Ingelsson M, Lannfelt L and Sehlin D (2018). Efficient clearance of Abeta protofibrils in AbetaPP-transgenic mice treated with a brain-penetrating bifunctional antibody. Alzheimers Res Ther. 10: 49.

Hultqvist G, Syvanen S, Fang XT, Lannfelt L and Sehlin D (2017). Bivalent Brain Shuttle Increases Antibody Uptake by Monovalent Binding to the Transferrin Receptor. Theranostics. 7: 308-318.

Sehlin D, Fang XT, Cato L, Antoni G, Lannfelt L and Syvanen S (2016). Antibody-based PET imaging of amyloid beta in mouse models of Alzheimer's disease. Nat Commun. 7: 10759.