PET-diagnostik och immunterapi med bispecifika antikroppar

Gruppmedlemmar

Stina Syvänen, PhD, Docent
Dag Sehlin, PhD, Docent
Sahar Roshanbin, PhD
Johanna Rokka, PhD
Ximena Aguilar, PhD, forskningsingenjör
Gustaf Boström, MD, PhD
Silvio Meier, doktorand
Tobias Gustavsson, doktorand
Rebecca Faresjö, doktorand
Gillian Bonvicini, doktorand
Eva Schlein, doktorand
Mengfei Xiong, doktorand

Ny diagnostik och immunterapi vid neurodegenerativa sjukdomar

Vid Alzheimers sjukdom aggregerar proteinet amyloid-β (Aβ) och bildar olösliga ansamlingar, senila plack, i hjärnan. Senaste tidens forskning tyder dock på att ett förstadium till plack, lösliga s.k. protofibriller, orsakar de neurodegenerativa processerna i hjärnan som så småningom leder till demens. En liknande process ligger bakom Parkinsons sjukdom, där proteinet α-synuklein aggregerar och bildar Lewy-kroppar. Lösliga, aggregerade former av Aβ och α-synuklein är därför viktiga mål för såväl diagnostik som behandling av dessa neurodegenerativa sjukdomar.

Den medicinska avbildningstekniken positronemissionstomografi (PET) kan på ett mycket patientvänligt sätt (inga blod- eller likvorprover) användas för att ställa diagnos vid Alzheimers sjukdom. Idag finns det flera PET radioligander som binder till senila plack och ger upphov till PET-bilder som mycket tydligt visar om person har den för Alzheimers sjukdom karakteristiska Aβ-patologin i hjärnan eller inte. Dessutom kan man med PET se var i hjärnan placken har ansamlats. Dagens PET-teknik är dock inte tillfredställande då PET-bilden ”slår i taket” tidigt i sjukdomen och inte ändras under sjukdomsutvecklingen. Därför kan PET idag inte användas för att mäta sjukdomens svårighetsgrad eller effekter av läkemedelsbehandlingar, vilket är en mycket begränsande faktor i utvecklingen av nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom.

Vår forskning bygger till stor del på antikroppar som specifikt binder till olika former av Aβ och α-synuklein. Antikropparna modifieras så att de även binder till transferrinreceptorn (TfR), som är inblandad i transporten av järn till hjärnan. Interaktionen med denna receptor tar, likt en Trojansk häst, antikropparna in i hjärnan där de kan binda till sina målmolekyler. Antikroppsmodifieringar görs delvis i samarbete Greta Hultqvists forskargrupp.

Schematisk bild av TfR-medierad transcytos
Schematisk bild av TfR-medierad transcytos. Den bispecifika antikroppen binder till TfR, vilket bidrar till aktiv transport över blod-hjärnbarriären och in i hjärnan, där den kan binda till sin målmolekyl, Aβ-protofibrillen.

Med hjälp av dessa bispecifika antikroppar utvecklar vi en ny typ av PET-diagnostik för att kunna följa sjukdomsprogressionen och effekter av läkemedel, t.ex. sådana som undersöks i kliniska prövningar, vid Alzheimers sjukdom. Vi fokuserar främst på att avbilda lösliga aggregat av Aβ samt inflammatoriska markörer, men använder även traditionella PET-ligander för att studera t.ex. neuroreceptorer vars uttryck och funktion förändras vid Alzheimers sjukdom. Vi arbetar även med att utveckla antikroppsligander mot α-synuklein för diagnostik vid Parkinsons sjukdom.

PET-studie med modifierad, radiomärkt antikropp som visualiserar utvecklingen av Aβ-patologi med ökade ålder i Alzheimer-transgena möss.

Parallellt med utvecklingen av nya PET-radioligander arbetar vi med immunterapi mot neurodegenerativa sjukdomar. Vi har tidigare framställt antikroppen mAb158, som binder selektivt till Aβ-protofibriller. Vi studerar nu en modifierad variant av mAb158 med ökat hjärnupptag och utvärderar dess effekter på sjukdomsförloppet samt genom vilka molekylära mekanismer antikroppen verkar.

Utvalda publikationer

Fang XT, Hultqvist G, Meier SR, Antoni G, Sehlin D, Syvänen S (2019). High detection sensitivity with antibody-based PET radioligand for amyloid beta in brain. Neuroimage. 184: 881-888. PubMed

Meier SR, Syvanen S, Hultqvist G, Fang XT, Roshanbin S, Lannfelt L, Neumann U and Sehlin D (2018). Antibody-based in vivo PET imaging detects amyloid-beta reduction in Alzheimer transgenic mice after BACE-1 inhibition. J Nucl Med. 59: 1885-1891. PubMed

Syvanen S, Hultqvist G, Gustavsson T, Gumucio A, Laudon H, Soderberg L, Ingelsson M, Lannfelt L and Sehlin D (2018). Efficient clearance of Abeta protofibrils in AbetaPP-transgenic mice treated with a brain-penetrating bifunctional antibody. Alzheimers Res Ther. 10: 49. PubMed

Hultqvist G, Syvanen S, Fang XT, Lannfelt L and Sehlin D (2017). Bivalent Brain Shuttle Increases Antibody Uptake by Monovalent Binding to the Transferrin Receptor. Theranostics. 7: 308-318. PubMed

Syvanen S, Fang XT, Hultqvist G, Meier SR, Lannfelt L and Sehlin D (2017). A bispecific Tribody PET radioligand for visualization of amyloid-beta protofibrils - a new concept for neuroimaging. Neuroimage. 148: 55-63. PubMed

Sehlin D, Fang XT, Cato L, Antoni G, Lannfelt L and Syvanen S (2016). Antibody-based PET imaging of amyloid beta in mouse models of Alzheimer's disease. Nat Commun. 7: 10759. PubMed

Englund H, Sehlin D, Johansson AS, Nilsson LN, Gellerfors P, Paulie S, Lannfelt L and Pettersson FE (2007). Sensitive ELISA detection of amyloid-beta protofibrils in biological samples. J Neurochem. 103: 334-45. PubMed