Parkinsons sjukdom / alfa-synuklein

Gruppmedlemmar

Joakim Bergström, PhD, Docent
Martin Ingelsson, MD, Professor
Sara Ekmark-Lewén, PhD
Agata Aniszewska, PhD
Anish Behere, PhD
Emma Brolin, doktorand

Alfa-synuklein patogenes - ny målmolekyl för behandling och diagnostik vid Parkinsons sjukdom och vissa andra neurodegenerativa sjukdomar med Lewykroppar

Sjukdomar med Lewykroppspatologi

Vi har även kommit att börja intressera oss för Parkinsons sjukdom. Det finns en stor likhet i hur denna sjukdom och Alzheimers sjukdom uppstår. Vid båda tillstånden inlagras sjukligt förändrade proteiner i hjärnan. Vid Alzheimers sjukdom påvisas alltså plack med amyloid-beta, medan Parkinsonhjärnan uppvisar aggregerade former av alfa-synuklein som s.k. Lewykroppar inuti vissa av hjärnans nerceller. Dessutom kan även Lewykroppar förekomma vid Lewy body demens och en särskild form av Alzheimers sjukdom.

Alfa-synuklein aggregaten har en skadlig inverkan på nervcellen, men vår och andras forskning tyder på att Lewykropparna i sig inte är lika skadliga. I stället förefaller det som om förstadier till Lewykropparna, s.k. oligomerer eller protofibriller av alfa-synuklein, orsakar den nervcellsdöd man ser i hjärnan vid dessa sjukdomar.

Vår forskning

Inom vår forskargrupp har vi utvecklat metoder för att framställa olika typer av alfa-synuklein oligomerer i provrör. Dessa proteinformer undersöks med olika tekniker för att beskriva egenskaper som storlek, toxicitet och hur alfa-synuklein samverkar med andra molekyler i hjärnan. Till exempel kan vi, genom studier på olika cellmodeller, kartlägga de mekanismer genom vilka oligomerer av alfa-synuklein kan orsaka skada på nervcellerna. Vi studerar också hur skadliga alfa-synuklein aggregat kan spridas mellan nervceller och där få normalt alfa-synuklein att börja aggregera.

Vi använder alfa-synuklein oligomerer som antigen för att producera monoklonala antikroppar på möss. Antikroppar som är starkt selektiva för alfa-synuklein oligomerer är nu renframställda och med hjälp av dem kan vi undersöka förekomsten av sådana proteinformer i hjärnvävnad från avlidna patienter och på s.k. transgena möss.

Immunterapi

Antikropparna utvärderas också för immunterapi, i syfte att undersöka om de kan förhindra eller eliminera inlagring av alfa-synuklein. Initialt kunde vi visa att antikropparna minskar mängden alfa-synuklein oligomerer på en cellmodell. Dessutom har vi på transgena möss kunnat visa att antikroppsbehandling kan reducera nivåerna av toxiskt alfa-synuklein i CNS och även leda till förlängd överlevnad hos behandlade möss. I en pågående studie undersöker vi om behandling med antikropparna kan förebygga tidiga motoriska symptom hos mössen.

Nya diagnostiska markörer

Vi utnyttjar också våra antikroppar i olika mätsystem för att undersöka om nivåerna av alfa-synuklein-oligomerer är förändrade vid de aktuella sjukdomarna. Om vi kan påvisa sådana skillnader mellan patienter och friska försökspersoner kan en sådan biomarkör i framtiden bli värdefull i diagnostiken av Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar.

Utvalda publikationer

Gustafsson G, Loov C, Persson E, Lazaro DF, Takeda S, Bergstrom J, Erlandsson A, Sehlin D, Balaj L, Gyorgy B, Hallbeck M, Outeiro TF, Breakefield XO, Hyman BT and Ingelsson M (2018). Secretion and Uptake of alpha-Synuclein Via Extracellular Vesicles in Cultured Cells. Cell Mol Neurobiol. 38: 1539-1550.

Almandoz-Gil L, Ingelsson M and Bergstrom J (2018). Generation and Characterization of Stable alpha-Synuclein Oligomers. Methods Mol Biol. 1779: 61-71.

Almandoz-Gil L, Persson E, Lindstrom V, Ingelsson M, Erlandsson A and Bergstrom J (2018). In Situ Proximity Ligation Assay Reveals Co-Localization of Alpha-Synuclein and SNARE Proteins in Murine Primary Neurons. Front Neurol. 9: 180.

Ekmark-Lewen S, Lindstrom V, Gumucio A, Ihse E, Behere A, Kahle PJ, Nordstrom E, Eriksson M, Erlandsson A, Bergstrom J and Ingelsson M (2018). Early fine motor impairment and behavioral dysfunction in (Thy-1)-h[A30P] alpha-synuclein mice. Brain Behav. 8: e00915.

Loov C, Scherzer CR, Hyman BT, Breakefield XO and Ingelsson M (2016). alpha-Synuclein in Extracellular Vesicles: Functional Implications and Diagnostic Opportunities. Cell Mol Neurobiol. 36: 437-48.

Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L, Bergstrom J and Ingelsson M (2017). Cellular Uptake of alpha-Synuclein Oligomer-Selective Antibodies is Enhanced by the Extracellular Presence of alpha-Synuclein and Mediated via Fcgamma Receptors. Cell Mol Neurobiol. 37: 121-131.

Cai Y, Lendel C, Osterlund L, Kasrayan A, Lannfelt L, Ingelsson M, Nikolajeff F, Karlsson M and Bergstrom J (2015). Changes in secondary structure of alpha-synuclein during oligomerization induced by reactive aldehydes. Biochem Biophys Res Commun. 464: 336-41.

Lindstrom V, Fagerqvist T, Nordstrom E, Eriksson F, Lord A, Tucker S, Andersson J, Johannesson M, Schell H, Kahle PJ, Moller C, Gellerfors P, Bergstrom J, Lannfelt L and Ingelsson M (2014). Immunotherapy targeting alpha-synuclein protofibrils reduced pathology in (Thy-1)-h[A30P] alpha-synuclein mice. Neurobiol Dis. 69: 134-43.

Lindstrom V, Ihse E, Fagerqvist T, Bergstrom J, Nordstrom E, Moller C, Lannfelt L and Ingelsson M (2014). Immunotherapy targeting alpha-synuclein, with relevance for future treatment of Parkinson's disease and other Lewy body disorders. Immunotherapy. 6: 141-53.

Fagerqvist T, Nasstrom T, Ihse E, Lindstrom V, Sahlin C, Tucker SM, Kasaryan A, Karlsson M, Nikolajeff F, Schell H, Outeiro TF, Kahle PJ, Lannfelt L, Ingelsson M and Bergstrom J (2013). Off-pathway alpha-synuclein oligomers seem to alter alpha-synuclein turnover in a cell model but lack seeding capability in vivo. Amyloid. 20: 233-44.

Fagerqvist T, Lindstrom V, Nordstrom E, Lord A, Tucker SM, Su X, Sahlin C, Kasrayan A, Andersson J, Welander H, Nasstrom T, Holmquist M, Schell H, Kahle PJ, Kalimo H, Moller C, Gellerfors P, Lannfelt L, Bergstrom J and Ingelsson M (2013). Monoclonal antibodies selective for alpha-synuclein oligomers/protofibrils recognize brain pathology in Lewy body disorders and alpha-synuclein transgenic mice with the disease-causing A30P mutation. J Neurochem. 126: 131-44.

Nasstrom T, Goncalves S, Sahlin C, Nordstrom E, Screpanti Sundquist V, Lannfelt L, Bergstrom J, Outeiro TF and Ingelsson M (2011). Antibodies against alpha-synuclein reduce oligomerization in living cells. PLoS One. 6: e27230.

Nasstrom T, Fagerqvist T, Barbu M, Karlsson M, Nikolajeff F, Kasrayan A, Ekberg M, Lannfelt L, Ingelsson M and Bergstrom J (2011). The lipid peroxidation products 4-oxo-2-nonenal and 4-hydroxy-2-nonenal promote the formation of alpha-synuclein oligomers with distinct biochemical, morphological, and functional properties. Free Radic Biol Med. 50: 428-37.