Genetik och genterapi

Gruppmedlemmar

Martin Ingelsson, MD, Professor
Lars Lannfelt, MD, Professor
Vilmantas Giedraitis, PhD
Agnieszka Molisak, PhD
Evangelos Konstantinidis, PhD
Ximena Aguilar, PhD, forskningsingenjör

Vi har tillgång till mer än 200 familjer med ärftliga former av Alzheimers sjukdom (AD), frontallobsdemens, Lewy body demens och vaskulär demens för studier av genernas betydelse vid demenssjukdomar. Vi söker efter mutationer inom redan identifierade sjukdomsgener och inom gener utan tidigare känd påverkan på demenssjukdomar. DNA-prover från 400 patienter med AD och 300 friska kontroller används till att göra populationsbaserade analyser som kan identifiera genetiska förändringar som ökar risken för sjukdom. För detta ändamål har vi även tillgång till prover från Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM). Funktionella konsekvenser av genetiska förändringar med avseende på demenssjukdom analyseras, särskilt aspekter kring proteinerna amyloid beta, tau och alpha-synuklein som alla har visats spela en central roll vid demenssjukdomar.

Vi genomför också mutationsanalyser på individer ur våra forskningsfamiljer. På sådana kliniska prover har vi tidigare kunnat påvisa flera sjukdomsframkallande mutationer, som starkt har bidragit till en ökad förståelse av underliggande mekanismer vid f.f.a. Alzheimers sjukdom. Vi har nu utvecklat en ny assay som snabbt och kostnadseffektivt kan detektera eventuell förekomst av mutationer i ett stort antal gener. Genom detta tillvägagångssätt har vi helt nyligen lyckats identifiera en helt ny sjukdomsmutation som vi börjat att analysera effekterna av.

Utvalda publikationer

Pagnon de la Vega M, Giedraitis V, Michno W, Kilander L, Güner G, Zielinski M, Löwenmark M, Brundin R, Danfors T, Söderberg L, Alafuzoff I, Nilsson LNG, Erlandsson A, Willbold D, Müller SA, Schröder GF, Hanrieder J, Lichtenthaler SF, Lannfelt L, Sehlin D, Ingelsson M. (2021). The Uppsala APP deletion causes early onset autosomal dominant Alzheimer's disease by altering APP processing and increasing amyloid β fibril formation. Sci Transl Med. 13: eabc6184.

Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC, Boland A, Vronskaya M, van der Lee SJ, Amlie-Wolf A, Bellenguez C, Frizatti A, Chouraki V, Martin ER, Sleegers K, Badarinarayan N, Jakobsdottir J, Hamilton-Nelson KL, Moreno-Grau S, Olaso R, et al. (2019). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 51: 414-430.

Gyorgy B, Loov C, Zaborowski MP, Takeda S, Kleinstiver BP, Commins C, Kastanenka K, Mu D, Volak A, Giedraitis V, Lannfelt L, Maguire CA, Joung JK, Hyman BT, Breakefield XO and Ingelsson M (2018). CRISPR/Cas9 Mediated Disruption of the Swedish APP Allele as a Therapeutic Approach for Early-Onset Alzheimer's Disease. Mol Ther Nucleic Acids. 11: 429-440.

Escott-Price V, Bellenguez C, Wang LS, Choi SH, Harold D, Jones L, Holmans P, Gerrish A, Vedernikov A, Richards A, DeStefano AL, Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Naj AC, Sims R, Jun G, Bis JC, Beecham GW, Grenier-Boley B, Russo G, et al. (2014). Gene-wide analysis detects two new susceptibility genes for Alzheimer's disease. PLoS One. 9: e94661.

Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, DeStafano AL, Bis JC, Beecham GW, Grenier-Boley B, Russo G, Thorton-Wells TA, Jones N, Smith AV, Chouraki V, Thomas C, Ikram MA, Zelenika D, Vardarajan BN, Kamatani Y, et al. (2013). Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet. 45: 1452-8.

Giedraitis V, Glaser A, Sarajarvi T, Brundin R, Gunnarsson MD, Schjeide BM, Tanzi RE, Helisalmi S, Pirttila T, Kilander L, Lannfelt L, Soininen H, Bertram L, Ingelsson M and Hiltunen M (2010). CALHM1 P86L polymorphism does not alter amyloid-beta or tau in cerebrospinal fluid. Neurosci Lett. 469: 265-7.

Skoglund L, Ingvast S, Matsui T, Freeman SH, Frosch MP, Brundin R, Giedraitis V, Growdon JH, Hyman BT, Lannfelt L, Ingelsson M and Glaser A (2009). No evidence of PGRN or MAPT gene dosage alterations in a collection of patients with frontotemporal lobar degeneration. Dement Geriatr Cogn Disord. 28: 471-5.

Giedraitis V, Kilander L, Degerman-Gunnarsson M, Sundelof J, Axelsson T, Syvanen AC, Lannfelt L and Glaser A (2009). Genetic analysis of Alzheimer's disease in the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men. Dement Geriatr Cogn Disord. 27: 59-68.

Bertram L, Schjeide BM, Hooli B, Mullin K, Hiltunen M, Soininen H, Ingelsson M, Lannfelt L, Blacker D and Tanzi RE (2008). No association between CALHM1 and Alzheimer's disease risk. Cell. 135: 993-4; author reply 994-6.